患者,男性,41岁,以“腰骶部疼痛僵直二十余年,伴张口困难一月”门诊以“强直性脊柱炎”收住我院疼痛科。患者于二十余年前出现腰骶部疼痛,并间断出现双膝、双髋、双踝关节肿痛,夜间痛明显,晨僵约2h,发病过程中曾有足跟痛,发生过一次眼炎,无腹泻史,未经过正规治疗(具体方案不详)。近一月腰骶部疼痛加重,双膝关节肿痛,双髋关节疼痛,张口困难,咬合疼痛,进食困难。专科查体:生命体征平稳,跛行,支具行走,双膝关节肿胀,压痛,浮髌实验(+),脊柱僵直,侧弯<5cm,枕墙距8cm,schober test<2cm,最大髁间距<70cm,颈椎旋转度20-70o,Bath测量指数(BASMI)评分7分;Bath疾病活动指数(BASDAI)评分为15.75分;颞颌关节咬合,张口困难,仅放一横指约(1.5cm)。实验室检查:ANA(-),ENA(-),抗CCP抗体(-),HBsAg(-),抗HBs(+),HBeAg(-),抗HBe(-),抗HBc(-),抗HCV(-),PPD(-),抗结核抗体(-),HLA-B27(+),ESR75mm/h,CRP123.56mg/L,IgG20.25g/L;胸腰椎、骨盆X线片示:双侧骶髂关节明显的侵蚀、硬化、关节间隙狭窄,Ⅳ级改变,脊柱呈竹节样改变;颞颌关节曲层断面X线片示:髁突关节面附近骨质增生硬化,间隙狭窄;胸部X线片:心、肺未见异常;血、尿常规,肝、肾功能正常;心电图正常。给予英夫利昔单抗3mg/kg·次(0,2,6,14week)治疗,输注第二次后颞颌关节疼痛减轻,张口,咬合正常,张口二横指(约3cm),8周后,腰骶部疼痛消失,双膝关节肿胀疼痛基本消失,颞颌关节症状完全缓解,双髋关节仍有疼痛,活动受限。ESR 32mm/h, CRP 6 mg/L,复查颞颌关节曲层断面X线片示:狭窄的髁突关节间隙较前略改善,其余结果均正常,BASDAI评分为8.25分,BASMI评分为5分。讨论 强直性脊柱炎(AS)是一种慢性炎性风湿性疾病,常累及脊柱、骶髂关节等中轴关节,而累及颞颌关节(TMJ)较少,发生率为10-24%[1],低于类风湿性关节炎2 %~86 %[2,3], 1964年意大利学者Einaudi等首次对强直性脊柱炎患者中累及颞颌关节进行了研究报道[4]。AS累及TMJ的表现为TMJ内部功能紊乱、退行性变,以疼痛主观主诉,有张口、咬合困难(常<2cm),侧向移动功能障碍[5]。AS患者中自述有TMJ不适症状的较少见,但严重的AS患者累及TMJ并不少见,有时症状很重,有文献对103例AS合并颈脊神经受累的患者进行研究,其中对11例TMJ不适的患者进行MRI检查,其中10例有MRI改变,表现为形态异常,骨侵蚀;8例有关节间隙改变,7例骨赘形成[6]。关节髁突变化包括侵蚀,骨赘和不正常的形状。关节盘变化包括穿孔,前端位置异常,及运动减少。捻发音及张口最大位置减少与MRI显示关节盘异常和关节软骨病变有关。因此出现捻发音,下颌运动受限和/或下颌运动疼痛往往提示颞颌关节结构的破坏,需要做口腔全景体层摄影X片及MRI等检查,但MRI可获得更详细的解剖图,作为无法解释的疼痛所推荐的检查及术前准备工作的一部分[3]。 目前应用英夫利昔单抗治疗强直性脊柱炎累及颞颌关节还未有报道,英利昔单抗(infliximab, 英夫利昔单抗)作为一种生物制剂,是人/鼠嵌合的抗TNFαIgG1κ同型链单克隆抗体,与可溶性细胞膜表面的TNFα高亲和结合,通过经典的补体激活途径和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC作用)导致细胞溶解[7,8]。目前报道TNFα拮抗剂—英夫利昔单抗治疗AS患者可改善BASDAI指数>50%,且有效率达到50%[7],在这些平行研究中MRI显示经过治疗可以显著降低活动性炎性损害[9,101。疼痛科收治的这一例强直性脊柱炎的患者入院时给于BASMI评分7分;BASDAI评分为15.75分, ESR75mm/h,CRP123.56mg/L,提示患者处于疾病活动状态,颞颌关节炎症造成张口困难,下颌活动疼痛严重,综合评价病情后即给予英夫利昔单抗治疗,在经过第二次英夫利昔单抗治疗,下颌运动、疼痛有所改善,于第四次输注英夫利昔单抗后完全缓解,且炎性指标下降至正常,TJC(触痛关节数)、SJC(肿胀关节数)达到ACR50标准,,BASDAI指数改善约50%,与国内报道一致[11]。目前针对重症的AS患者,BASDAI评分指标及疾病基线评分较高的患者,早期积极使用生物制剂有助于短期内改善症状,缓解疼痛,达到ACR缓解指标,尤其对一些少见关节的累及,及早做各项检查,必要时进行MRI检查,以确定病变程度,如本文患者累及TMJ,多为预示本病较重的一个因素,可积极使用生物制剂联合治疗,可能会取得较好的疗效。参考文献(略):
一、风湿与骨关节病定点介入疗法的基本概念目前我们兰州大学第二医院疼痛科采用可控制软组织炎症的特效药物配方及独特的定点穿刺技术,使药物准确地介入到所需治疗的病变部位,以达到治疗风湿与骨关节病炎症并进而达到解除软组织痛症的治疗方法。该方法以细针准确介入全身各个关节、脊神经出口、椎管内、筋膜及腱鞘组织为基本特征,具有组织损伤小、无神经毒性、痛苦轻微和疗效确切的特点。风湿与骨关节病属慢性疼痛范畴,主要包括头颈肩背痛、臀骶腰腿痛和其他四肢关节肿痛,并包括由此引发的相关症状如头痛、头晕、眼胀、耳鸣、胸闷、腹胀痛及痛经等症。其所治疗的疾病学科范围包括骨科、风湿科、心血管科、消化科、神经科、腹外科、妇科、五官科、口腔科和中医科的部分疾病。定点介入疗法除广泛的治疗范围之外,其另一积极意义是在风湿与骨关节病局部治疗中告别了对激素的严重依赖,为中西医结合治疗领域解决慢性痛症提供一种新的思路和治疗方法。二、定点介入疗法概况⑴、定点介入疗法所属领域该疗法属于综合医学领域,属临床治疗学的范畴,以骨病、风湿病和其他学科慢性痛症和功能障碍为主要治疗对象与其它软组织痛症治疗方法的不同之处是,风湿与骨关节病定点介入疗法强调准确的介入和精确的给药,与传统方法相比完全不用激素治疗,从而避免了激素的可能副作用,同时,在诊断学上提倡按病理学原则分析病情并施治。⑵、定点介入疗法的基本内容该方法在其发展和临床应用的过程中,已在许多慢性痛症的病理、诊断和治疗方面形成了完整的思路。①、病理学:强调炎症在脊椎和关节疾病发生和发展过程中的中心地位和重要作用。②、诊断:脊柱和关节慢性劳损性疾病的新发展,如脊椎小关节炎和关节紊乱在颈椎病和胸腰椎痛症中的意义以及头痛、失眠、眼病等与颈椎病的关系等,四肢软组织痛症则重点强调皮神经卡压的意义。③、治疗:将药物精准地注射至脊椎小关节、所有四肢关节和外周神经的出入口处是该疗法的核心,对软组织慢性炎症,提倡炎症病灶内给药。④、疗效的保障措施:包括注射针的选择和使用,各种疾病诊治的体位和入路,疗效的判定和所需疗程,可能出现的负作用的处理。⑤、远期疗效:因属直接抗炎,远期疗效明显,有长期随访资料相证实。因无激素应用,故无软骨破坏、骨坏死、肌腱断裂、皮肤色素脱失等副作用。⑶、该项目可为临床工作提供以下服务内容:①、打破现有的学科划分,对各类风湿与骨关节病实施以定点介入疗法为主的综合治疗,包括手法复位,按摩、理疗和针灸,必要时配合手术治疗。②、从病理学的角度认识疾病,充分认识无菌性炎症在风湿与骨关节病发生发展中的中心地位。③、积极展开临床各学科间的学术合作和学术探讨,提高临床疑难病症的诊治水平。(4)、定点介入疗法的治疗范围:①、颈肩痛,主要为颈椎病和肩周炎,包括其合并症如头痛、头晕、失眠、眼胀、耳鸣、恶心、肩背痛和手麻。②、腰椎痛,包括慢性腰背痛和椎间盘突出。③、各部位骨关节炎。④、慢性劳损及风湿性疾病所致的脊柱四肢关节痛。⑤、各类浅神经卡压综合症。⑥、各类滑囊、肌腱及筋膜的无菌性炎症。⑦、植物神经功能紊乱(5)、定点介入疗法的特点:许多人以为定点介入疗法就是传统意义上的封闭,其实两者有着明显的区别,封闭强调的是通过对神经传导的阻断和将炎性病灶暂时隔离来达到控制炎症,而定点介入疗法则强调将抗炎药物直接注入到炎性病灶内以消除软组织及周围神经的各类慢性炎症,即通过抗炎而达到镇痛和肌松的目的。定点介入疗法与封闭的区别:定点介入疗法 封闭主要药物正清风痛宁或其他抗炎药物多种糖皮质激素注射部位 除中枢神经外的各部位,椎管内可用全身各部位疗程 除哮喘以外的病人除糖尿病、溃疡病、高血压及其他激素禁用的病人应用对象 除哮喘以外的病人除糖尿病、溃疡病、高血压及其他激素禁用的病人短期副作用 皮疹,偶见一过性低血压失眠、感染扩散等远期副作用 无重要器官的器质性损害关节软骨损坏、肌腱断裂、皮肤色素脱失及骨质疏松长期大剂量使用(大于1年) 可以应严格控制剂量,不良反应较多三、骨与关节病定点介入疗法的技术组成骨与关节病定点介入疗法并不是简单的药物加注射,其疗效的取得包括诊断思路、介入技术和药物配比三部分,三者缺一不可。1、诊断思路绝大多数临床慢性痛症是由以下组织的炎症所致:关节炎、肌腱韧带炎、筋膜炎、脊神经卡压、自身免疫性炎症,所以,治疗的重点就是抗炎,通过抗炎来达到镇痛的目的。⑴、颈肩部疾病的诊断颈椎病在近年有发病率增加的明显趋势,可能与咨讯发展及人们的工作方式改变有关。除发病率外,患病人群的年轻化是另一特征。颈椎病的分型有七型,包括颈型、神经根型、椎动脉型、交感型、脊髓型、食管型以及混合型。这其中,颈型和混合型占绝大多数。我院的资料显示,单纯颈型和颈型与其它类型同时存在的混合型约占85%。这类患者的合并症状主要有头晕、偏头痛、全头痛、肩背部疼痛。头晕的原因很多,不可一概而论与颈椎病相关。但临床上确有一部分患者的头晕与颈椎病相关。其诊断应为颈性眩晕。这一诊断有两个要点,一是有颈椎病的基础,包括影像学和临床相关表现,二是患者有眩晕,且与颈部活动体位有相关性。头痛的原因很复杂。血管因素、神经因素、内分泌因素和占位病变等可导致头痛。颈椎原因所致头痛主要是由枕大神经和枕小神经受到环枕部软组织卡压所致。另一因素是颈2、3脊神经后支在关节突部受到刺激而引发。行风池穴的刺激和注射可起到缓解头痛的作用。但要准确地施治并保证安全,在风池穴内上1㎝处寻找枕大神经,直上1㎝处寻找枕小神经并在此处注射可能更为妥当。因为神经的卡压多发部位即在神经经过不同的组织结构时必然要有一出入口。此处环枕筋膜与枕骨相交处产生卡压的可能性更大。临床治疗也证实这一思路的合理性。头顶部疼痛主要治疗枕大神经,耳周及颞部疼痛以枕小神经阻滞为主。还有一类头痛患者,月经前2-3天发病,偏头痛为主。常伴恶心、呕吐,部分患者在呕吐2-3小时后头痛才能缓解。用血管扩张及镇痛药收效多不明显。经枕大、枕小、颈2、3关节突部阻滞后收效迅速且很明显。这类患者年龄多在30-45岁之间,停经后妇女发病率明显下降,考虑该疾患应与妇女激素水平变化相关连。肩背部疼痛的原因很多,如颈部无疼痛而仅有局限性肩背痛,应考虑岗上肌炎、岗下肌炎、肩胛下滑囊炎、胸椎小关节紊乱、斜方肌炎、肩胛上、下神经卡压等疾患。如合并有颈椎病存在,肩背部的疼痛便与这些疾病较难鉴别。要点为:颈椎病所致的肩背痛多为放散痛,肩部局部压痛不明显或弥散。当然,颈椎病同时合并有以上疾患的情况也比较多见。重点是仔细体格检查,要强调的是,在行肩胛区检查时,一定要让患者双手交叉紧抱,使肩胛骨充分外展,从肩胛提肌止点开始逐个肋骨触诊,多能触及痛点及炎性包块。部分患者的炎性包块有明显的滑动性,考虑应为肩胛下滑囊炎。斜方肌的检查不应只注意其紧张度,重点应触诊斜方肌在锁骨中点的垂线位置。此点为肩井穴,也即副神经在该肌肉的神经入口处,常易造成卡压。行此点注射并在寻找到触电感后推药临床疗效明显。颈肩背痛的另一个因素并非来自软组织的炎症,而是颈椎及上胸椎小关节紊乱所致。X线正位片上,多表现为棘突的偏离轴线或是棘突连线”S”型表现,颈段椎间关节手法复位比较容易,而在上胸段则比较难。关节紊乱的患者多有某一旋转体位的受限主诉,诊断应不难。棘上韧带炎和项韧带炎也可引致颈肩背痛。但韧带炎的压痛点多较局限。棘间韧带炎不易确定,后伸时疼痛及棘间韧带针刺疼痛可协助诊断。颈肩背痛的另一常见病症为强直性脊柱炎。其特征为颈部活动明显受限。若镇痛药及定点介入疗法1疗程(6针为一疗程)收效不著,遇此情况,应仔细检查有无强直性脊柱炎的可能。⑵、肩臂痛疾病的诊断肩臂痛为患者就诊时的主诉时,首先要明确肩臂痛的性质、部位及上肢功能的情况。①、性质:运动状态下的疼痛主要考虑肌腱炎(包括二头肌腱炎、三头肌腱炎和网球肘)、关节炎(多见为骨性关节炎、肩周炎和腕关节紊乱)、关节周围炎和滑囊炎。网球肘则比较复杂,包括肱桡关节炎、桡骨骨膜炎和肱桡关节紊乱等病变。而当出现休息痛时,首先应考虑骨质疏松症、植物神经功能紊乱、红斑肢痛症、动脉栓塞、血栓闭塞性脉管炎和雷诺氏病。②、部位:从肩前部至上肢的广泛疼痛应考虑胸廓出口综合症的可能。建议常规行Adson’s征和Wright试验检查。该症在上肢无明确压痛点,压痛点多在第一肋骨上斜角肌止点和5、6颈椎横突前结节相应部位。肱二头肌长头炎时疼痛仅在肩前部至上臂内侧,且后伸受限。肩关节周围炎的特征为肩周压痛点广泛,肩关节各个方向运动有不同程度的障碍,以上举和后伸为主。肩关节滑膜炎的疼痛性质以肩关节酸胀感为主,压痛点不著。当疼痛和不适位于上臂后侧时,应重点检查三角肌后缘、三角肌止点处和肩胛骨外侧缘(腋缘)处是否有压痛点或痛性包块。上臂外展时疼痛应考虑以下情况:压痛点位于肩峰下1-2㎝处时应考虑肩峰下滑囊炎,而压痛点位于三角肌止点时多为三角肌止点炎。另外,肩峰下撞击征时肩外展时要有疼痛。肘部的疼痛:老年人首先考虑骨性关节炎,尤其是年轻时从事手工劳动者。肘外侧疼痛的重点是网球肘,压痛包括肱骨外上髁和髁上嵴、肱桡关节及近端外侧之桡骨膜。肘后部疼痛多考虑肘后滑囊炎和肘关节炎,肘内侧疼痛应考虑肱骨内上髁炎。当肘关节有酸胀感就及疼痛感而无明确压痛点时,应考虑肘关节滑膜炎。简便检查法为:检查者一手拇指按在屈曲位之肱桡关节外侧间隙,另一手快速伸直肘关节,如出现疼痛时提示有滑膜卡压。另一方法为检查鹰嘴窝,方法相同。腕关节疼痛:静息痛提示腕关节及腕管内压增高,考虑腕管综合症和腕关节内感染。腕关节压痛提示腕关节滑膜炎症,包括类风湿关节炎(常伴肿胀、活动障碍)、腕关节创伤性滑膜炎和骨性关节炎。另一种腕关节滑膜炎比较隐匿,无明确压痛,仅在腕关节用力过度背伸时疼痛,余无不适。腕桡侧部疼痛首先应考虑为桡骨茎突部狭窄性腱鞘炎。③、温度:行肩部及上肢检查时,首先会接触患者的手及腕部。此时应对双侧手的温度进行对比,双侧均发凉时,检查者应与自身的温度进行比较。患肢发凉,总的意义提示供血不足。其原因常见的有锁骨下动脉受卡压(胸廓出口综合症),支配动脉的植物神经功能紊乱和血管自身病变,常见检查有Adson’和Wright试验。如再加上斜角肌压痛,可提示有胸廓出口综合症的可能。冷水刺激诱发疼痛,提示雷诺氏病的可能。热水刺激诱发疼痛及肢端红热,提示红斑性肢痛症的可能。如无外界刺激而出现持续、均匀的肢体温度下降并伴有青紫色,应考虑手足发绀症。如皮肤青紫色为网状斑状青紫色时应考虑网状青斑。突发的肢体疼痛并肢体远端苍白、无脉及皮温下降则是动脉栓塞的特征。如皮温下降,脉搏减弱且伴有肢体远端运动后疼痛应考虑血栓比赛性脉管炎的可能。④、上肢运动功能障碍:上肢内旋、内收功能障碍(摸背试验阳性)最常见的肱二头肌长头炎。该症常伴有肌腱半脱位状况其鉴别方法是行二头肌腱复位手法。上肢外展障碍常见于肩峰下滑囊炎。如上肢各方向运动均有障碍,肩周炎是首先考虑的疾病。突发的上肢某一关节功能障碍伴局部发红时应想到有痛风的可能。近年来该症有明显增加的趋势。多关节功能障碍且伴有压痛、晨僵时首先应考虑类风湿性关节炎。而骨性关节炎所伴的运动障碍仅在运动开始时,经数分钟后即可缓解。⑶、腰腿痛的诊断:腰腿痛的原因十分复杂,也是临床最常见且难以解决的一大类问题。对腰腿痛仔细分析,实质上可以分解为以下四个问题:腰痛;腰骶臀部痛;腿痛;腰腿痛。①、腰痛。是对一大类腰部疾病的共同描述。多数情况下以疼痛为首要表现。但部分患者的主诉则是腰部酸困感或空虚感。突发腰痛一定要考虑泌尿系统结石诱发绞痛的可能,甚至有盆腔炎患者而表现为腰痛的情况。中央型腰椎间盘突出症患者在初始的1-2周内常仅表现为腰痛。腰部体格检查,肾区叩痛为必须检查之项目。腰段按压,评判腰椎的活动度十分重要。完全僵硬首先要考虑强直性脊柱炎,需进一步检查。若某一椎节之一侧或两侧有按压痛,常提示骨性关节炎。其中以腰骶部关节最为常见。棘突的压痛以棘突炎或棘上韧带炎最常见。腰3横突的压痛常提示腰3横突综合症。其特征性体征为久坐低凳起身时腰痛。当然如同时合并有腰2或腰4横突的压痛,也应属于腰3横突综合症的诊疗范畴。最不容易判断的一个主诉是晨起或久坐后起身时腰部不适,活动后减轻。对此类患者行体格检查时往往无任何阳性发现。多数情况是在治疗时发现病灶部位。在行腰骶关节阻滞时,若将针尖斜向后外刺向髂腰韧带髂骨盆面止点时患者出现疼痛,则提示可能是髂腰韧带炎。另一类腰痛主诉患者其腰部也无阳性发现。在行“4”字试验后发现阳性者,若对此类患者行髋关节腔内注射治疗后,往往患者的腰痛主诉消失了。提示髋关节病变可能有腰部反射性疼痛的情况。若在夜间睡后3-4小时出现腰痛,经起身活动后疼痛有所缓解者,要考虑骨质疏松的可能。该病的另一特征是全身少有阳性压痛点而主诉到处有疼痛或不适。②、腰骶臀部疼痛。腰骶间叩击痛常提示强直性脊柱炎和骨性关节炎。行腰骶关节部冲击试验(俯卧位,手掌突然用力)阳性时,常提示腰骶关节不稳。行腰骶间按压由浅入深有两个层次,浅层按压痛常提示筋膜炎,而深层的按压痛则应考虑腰骶或骶髂关节炎性病变及骶髂关节间韧带的病变。腰臀部不适以臀上皮神经炎最为常见,其次为转子上疼痛综合症和梨状肌综合症。臀上皮神经的压痛点有四处:该神经翻起髂嵴处;在髂嵴下3-4㎝之弧形线上臀上皮神经分为内侧支、中间支和外侧支,每支相距2-3㎝。转子上疼痛综合症之疼痛放散范围为髋外侧、臀后侧及同侧大腿外侧,常规体格检查常无阳性发现。若将患肢外展以放松臀中肌和髂胫束,另一拇指用深压力触及转子上顶端时常有明显疼痛,提示为阳性。该症实质上为转子上滑囊炎。须强调的是,转子上有两个滑囊:髂胫束与转子的滑囊;髂胫束与臀中肌止点的滑囊。③、腰腿痛。这一名词现已完全通俗化了,满大街都是腰腿痛专科。当然,此处所指,系腰痛合并腿痛之意,而非指单纯的腰痛或腿痛。腰腿痛首先应分析疼痛的性质、发作时间与体位的关系,以及疼痛牵涉的部位,是否合并下肢无力和肢体发凉。对主诉为腰腿痛的患者,门诊常规的检查包括下肢直腿抬高试验阳性患者,不要一概认为系腰椎间盘突出所为。事实上,在行下肢抬高动作时,只要腰4、5骶1三条神经中的任一条牵拉受阻或坐骨神经受到刺激或骶髂关节病变使之不能活动时均可出现阳性表现。腰椎间盘突出时压迫或刺激的神经常为其中一条,所以在下肢的表现便有相应的支配区不适或疼痛。现有一种趋势,许多医生在对腰腿痛患者下诊断时,常以CT或核磁共振诊断为依据。这一倾向,有两种结果,一是造成腰椎间盘突出症的泛化,这常会使许多并非真正临床腰椎间盘突出症的患者陷入对该病恐惧的痛苦之中。另一种情况是当椎间盘未见明显突出时便否认椎管内病变的存在,尽管临床表现很像腰椎间盘突出症。事实上,神经根炎或椎管内的其它炎症表现便是这一例证的典型。腰腿痛的性质很重要,行走后减轻而休息后加重应考虑骨质疏松症的可能。刚起步时疼痛,行走后缓解应考虑腰骶部骨性关节炎。④、腿痛。常见的问题,分为两大类:一是因关节病变而致的下肢不适感;二是各类软组织病变刺激了支配下肢的感觉神经和植物神经后的结果。关节病变:髋关节的炎症常见的是关节退变和单纯滑膜炎两类。在患者的主诉中,大腿痛却是常见语言,范围在膝关节以上至腹股沟部之间。“4”字试验对判断髋关节病变很有帮助。但“4”字试验阳性并不仅表示髋关节有病变,同时也可能有骶髂关节的问题。笔者的经验是,当下肢呈“4”字型外旋至贴近床面时,整个运动弧的前半段若出现障碍,多提示髋关节本身的病变;而后半段则有骶髂关节病变的因素,应注意鉴别。膝关节疼痛是下肢疼痛中最常见的主诉,这与膝关节的结构有关,也与它的活动度及最易劳损有关。膝关节病变最常见的仍然是退性行所致的骨性关节炎。对于主诉,应仔细分析炎性病变的准确区域。行走时疼痛或者开始行走时疼痛,一小段时间后会逐渐减轻常提示全膝关节广泛滑膜炎的存在;上楼时疼痛而平路时不痛常提示髌骨下极髌韧带止点下方有炎性病灶,滑囊炎多见;下楼时疼痛而上楼时不痛常提示髌骨上极偏外侧股外侧肌止点有炎性病灶;行走时出现突发疼痛应考虑半月板损伤的可能;而逐渐加重且比较恒定的疼痛与滑膜卡压征明确相关。膝关节前部的疼痛较易判断病因。就膝痛而言,最易误诊是膝后部的病变。以下病变可能是导致膝后痛且时常伴有膝关节不能完全伸直的原因:①腓肠肌内外侧头肌腱止点炎;②腓肠肌疼痛综合症;③股二头肌止点炎;④腘绳肌肌腱止点炎;⑤膝关节后囊部滑膜炎。膝关节滑膜炎是许多膝部疾病的常见病理过程。滑膜炎的结局常会引发患者在运动时的卡压症状从而导致疼痛。对滑膜炎的判断,除了常规保守治疗外,是否行滑膜切除手术便显得很重要。此处介绍笔者自行创建的检查髌下脂肪垫及滑膜皱襞是否须行手术切除的检查法:患者仰卧位,双下肢放松,置膝关节于屈曲位。检查者一手握住其小腿下部,另一手拇指置于膝眼部。其指尖不能置于膝眼中央,而须将指尖触及髌骨下极,即用拇指指腹部置于膝眼的中央位置以保证膝前间隙之脂肪垫承受均衡的向关节腔的压力。其余四指置于腘窝部,另一手开始逐渐伸直膝关节。若在100 -00 范围内出现疼痛且拇指下有柔软的皱襞卡压感,提示髌下脂肪垫肥厚且伴有滑膜皱襞卡压征,提示有手术指征。若在过伸位时出现疼痛,提示滑膜皱襞卡压轻微,宜行保守疗法。同时也有半月板前角损伤、膝横韧带损伤之可能。大腿部的疼痛,以前外侧痛多见,内侧少见。前外侧疼痛不适最常见的病因是股外侧皮神经炎和转子上疼痛综合症。股外侧皮神经在腹股沟韧带下之出口。若此处无压痛或经定点注射后无改善,应考虑腰2、3脊神经出口部之炎症和腰大肌深面病变的可能。大转子疼痛综合症引发的疼痛范围包括从转子上部开始至大腿外侧,部分患者诉可达膝外侧部。常见的压痛部位为大转子的顶端偏后方。但部分患者虽有相应的主诉,却无简单表浅的压痛时,应采取特殊的检查方法给以确诊。此处介绍笔者自己创建的检查方法:患者侧卧位,患侧在上,先按压大转子部有无触痛,若转子外侧部触痛,系转子部滑囊炎。若其四周无明显触痛,检查者左手拇指按压大转子后上部,右手将患者下肢外展位抬起并嘱完全放松,此时左手拇指用力按压,若有触痛点,即为阳性。用此法检查,可在放松髂胫束和臀中肌的同时,触及大转子上部的炎性病灶和髂胫束和臀中肌之间的滑囊炎。大腿上内侧的疼痛常见的原因有生殖股神经炎。压痛点在腹股沟与耻骨联合横切线交叉处。按压时用指尖轻向耻骨部方向触压在接近骨面常有痛点触及。小腿内侧的疼痛,应考虑到隐神经炎的可能。应先在股骨内髁近关节间隙处缝匠肌与股薄肌腱之间寻找压痛点。另一常见压痛点位于大腿中下1/3交界处股内侧肌后缘与缝匠肌交界处。此处要深压方可找到痛点。小腿外侧的疼痛首先要考虑腓肠外侧皮神经炎和腓浅神经炎,前者主要支配小腿外侧之上2/3部分皮肤感觉,而后者则支配小腿下段及足背部感觉。
强直性脊柱炎生活调摄及锻炼方法有哪些?1.饮食要有规律、注意卫生。暴饮暴食、食不洁食物会增加肠道疾病的机会,增加强直性脊柱炎的发病和加重病情。对进食并无禁忌,日常饮食应富含蛋白质和维生素,如牛肉、羊肉、鸡肉等。亦可用黄芪、熟地、当归、枸杞子等药与肉等食物同煮来作为食疗(吃肉喝汤)等。2.脊柱和髋关节有轻度屈曲畸形的病人,每日可进行1-2次的俯卧1~2每次15~30分钟。利用自身体重作对抗性牵引,以达到纠正畸形的目的。每日应按时进行锻炼,锻炼应循序渐进,持之以恒。其目的是维持脊柱生理曲度、防止畸形;保持良好的胸廓括动度,避免影响呼吸功能;防止或减轻肢体因废用而致肌肉萎缩并维持骨密度和强度,防止骨质疏松。其重要性不亚于药物治疗‘运动应包括:保持脊柱灵活性的运动,如颈、腰各个方向的运动、转动等;维持胸廓活动度的运动,如深呼吸、扩胸运动;肢体运动;种类繁多,如散步,作一些体操等。我国的太极拳和气功,其动作缓慢、轻柔,对本病有一定的帮助。在适宜的水温下游泳,既包括扩胸运动;又有肢体活动,还有利于维持脊柱正常生理曲度,不失为一种较好的锻炼方法。水的浮力可以减轻肢体的重量,以利于活动受累关节,但严禁跳水,以防造成颈椎损伤引起的严重后果;热水浴、矿泉浴等各种透热的方法,对本病也有一定帮助。跑步有可能加重强直性脊柱炎的症状,尤其是髋关节受累者更不宜提倡,竞技体育也应避免。运动以后可能会增加关节疼痛,若经短期休息即能缓解,则属于正常;如运动后新增加的疼痛持续两小时以上,或者运动引起的疲劳、不适难以恢复,则说明运动已过度,应适当进行调整运动量、运动类型,甚至暂停进行休息。3.要睡硬板床,大多取仰卧位,,避免促进屈曲畸形的体位。睡眠时宜低枕,一旦出现上胸椎及颈椎受累,应停用枕头。这样不但可以避免畸形,还能减轻夜间疼痛和僵硬感觉。记住定期测量身高,保持身高记录,是防止不易发现的早期脊柱弯曲的一个良好措施。除少数病人因全身症状严重和疼痛明显需短期卧床休息外,大多数病人都能坚持工作,但应避免过度劳累及受风寒、潮湿。减少或避免引起持续性疼痛的体力活动。为防止驼背畸形,病人应避免长期从事弯腰工作,并加强姿势训练。无论处在本病的急性发作期,还是慢性期,病人均应注意保持正常的姿势:站立时应尽量挺胸、收腹和双眼平视,坐位时应尽量挺直腰背。4.乐观愉快的情绪是维持身体健康的必要条件之一,对于慢性病患者的影响尤为明显。古人甚至提出:"善医者先医其心,而后医其身",强调了精神治疗的重要性。中医认为,"思虑伤脾",终日为病痛而忧心重重,会损伤脾胃而影响其消化、吸收功能,并可导致"心神失养"而出现失眠、多梦等症候,影响休息,均不利于患者的康复。有战胜疾病的信心和决心;培养多方面的兴趣爱好;参加一些力所能及、病情许可的工作或社会活动等等都是使情绪保持乐观愉快的有效方法。5.介绍几种锻炼方法:① 蹬空屈伸法:患者仰卧于床上,双手置于体侧,或扶于床边,躯体与上肢不动,双下肢交替屈髋屈膝,小腿悬于空中,像蹬自行车行驶一样的运动3~5分钟,次数逐渐增加。适应症:患肢肌肉萎缩,髋关节、膝关节屈曲功能受限,拄双拐不能行走的患者.②直腿抬高法:患者仰卧于床上,双手置于体侧,或扶于床边,躯体与上肢不动,患肢伸直屈髋向上抬起,小腿悬于空中。缓慢抬起,缓慢放下,双腿交替进行,每次运动3-5个,每天3~5次,次数逐渐增加。适应症:患肢股四头肌萎缩明显,髋关节屈曲功能受限,拄双拐不能行走的患者。③仰卧抱膝法:患者仰卧于床上,患肢屈髋、屈膝、双手叉指合掌抱住胫骨近端前方,把患肢向胸前用力拉近,持续1分钟,重复上述动做,双腿交替进行,每次运动3-5个,每天3~5次,次数逐渐增加,屈髋力量及幅度逐渐大加。适应症:患肢肌肉萎缩,髋关节间隙狭窄,屈曲功能受限严重。拄双拐不能行走的患者。④4字下压法:患者仰卧于床上或坐于床上,左患肢伸直,右患肢屈膝、屈髋、外展,足部搭于左腿膝盖上端或下端,用右手下压右膝关节。每次要求缓慢下压,每个持续1分钟,反复上述动做,双腿交替进行,每次运动3-5个,每日3~5次。次数逐渐增加,力量及幅度逐渐大加,禁忌快速下压及用力大,以免拉伤软组织。适应症:患肢髋关节间隙狭窄,外展功能严重受限,髋关节骨性关节炎较重,拄双拐不能行走患者。⑤扶物下蹲法:双手前伸,扶住固定物,身体直立,身体与固定物半臂距离,双足分开与肩等宽,或尽量分开双足,慢慢下蹲,蹲下3-5分钟后再站起。每次1-3个,每日5次。适应症:髋关节轻度下蹲功能受限患者。1.饮食要有规律、注意卫生。暴饮暴食、食不洁食物会增加肠道疾病的机会,增加强直性脊柱炎的发病和加重病情。对进食并无禁忌,日常饮食应富含蛋白质和维生素,如牛肉、羊肉、鸡肉等。亦可用黄芪、熟地、当归、枸杞子等药与肉等食物同煮来作为食疗(吃肉喝汤)等。2.脊柱和髋关节有轻度屈曲畸形的病人,每日可进行1-2次的俯卧1~2每次15~30分钟。利用自身体重作对抗性牵引,以达到纠正畸形的目的。每日应按时进行锻炼,锻炼应循序渐进,持之以恒。其目的是维持脊柱生理曲度、防止畸形;保持良好的胸廓括动度,避免影响呼吸功能;防止或减轻肢体因废用而致肌肉萎缩并维持骨密度和强度,防止骨质疏松。其重要性不亚于药物治疗‘运动应包括:保持脊柱灵活性的运动,如颈、腰各个方向的运动、转动等;维持胸廓活动度的运动,如深呼吸、扩胸运动;肢体运动;种类繁多,如散步,作一些体操等。我国的太极拳和气功,其动作缓慢、轻柔,对本病有一定的帮助。在适宜的水温下游泳,既包括扩胸运动;又有肢体活动,还有利于维持脊柱正常生理曲度,不失为一种较好的锻炼方法。水的浮力可以减轻肢体的重量,以利于活动受累关节,但严禁跳水,以防造成颈椎损伤引起的严重后果;热水浴、矿泉浴等各种透热的方法,对本病也有一定帮助。跑步有可能加重强直性脊柱炎的症状,尤其是髋关节受累者更不宜提倡,竞技体育也应避免。运动以后可能会增加关节疼痛,若经短期休息即能缓解,则属于正常;如运动后新增加的疼痛持续两小时以上,或者运动引起的疲劳、不适难以恢复,则说明运动已过度,应适当进行调整运动量、运动类型,甚至暂停进行休息。3.要睡硬板床,大多取仰卧位,,避免促进屈曲畸形的体位。睡眠时宜低枕,一旦出现上胸椎及颈椎受累,应停用枕头。这样不但可以避免畸形,还能减轻夜间疼痛和僵硬感觉。记住定期测量身高,保持身高记录,是防止不易发现的早期脊柱弯曲的一个良好措施。除少数病人因全身症状严重和疼痛明显需短期卧床休息外,大多数病人都能坚持工作,但应避免过度劳累及受风寒、潮湿。减少或避免引起持续性疼痛的体力活动。为防止驼背畸形,病人应避免长期从事弯腰工作,并加强姿势训练。无论处在本病的急性发作期,还是慢性期,病人均应注意保持正常的姿势:站立时应尽量挺胸、收腹和双眼平视,坐位时应尽量挺直腰背。4.乐观愉快的情绪是维持身体健康的必要条件之一,对于慢性病患者的影响尤为明显。古人甚至提出:"善医者先医其心,而后医其身",强调了精神治疗的重要性。中医认为,"思虑伤脾",终日为病痛而忧心重重,会损伤脾胃而影响其消化、吸收功能,并可导致"心神失养"而出现失眠、多梦等症候,影响休息,均不利于患者的康复。有战胜疾病的信心和决心;培养多方面的兴趣爱好;参加一些力所能及、病情许可的工作或社会活动等等都是使情绪保持乐观愉快的有效方法。5.介绍几种锻炼方法:① 蹬空屈伸法:患者仰卧于床上,双手置于体侧,或扶于床边,躯体与上肢不动,双下肢交替屈髋屈膝,小腿悬于空中,像蹬自行车行驶一样的运动3~5分钟,次数逐渐增加。适应症:患肢肌肉萎缩,髋关节、膝关节屈曲功能受限,拄双拐不能行走的患者.②直腿抬高法:患者仰卧于床上,双手置于体侧,或扶于床边,躯体与上肢不动,患肢伸直屈髋向上抬起,小腿悬于空中。缓慢抬起,缓慢放下,双腿交替进行,每次运动3-5个,每天3~5次,次数逐渐增加。适应症:患肢股四头肌萎缩明显,髋关节屈曲功能受限,拄双拐不能行走的患者。③仰卧抱膝法:患者仰卧于床上,患肢屈髋、屈膝、双手叉指合掌抱住胫骨近端前方,把患肢向胸前用力拉近,持续1分钟,重复上述动做,双腿交替进行,每次运动3-5个,每天3~5次,次数逐渐增加,屈髋力量及幅度逐渐大加。适应症:患肢肌肉萎缩,髋关节间隙狭窄,屈曲功能受限严重。拄双拐不能行走的患者。④4字下压法:患者仰卧于床上或坐于床上,左患肢伸直,右患肢屈膝、屈髋、外展,足部搭于左腿膝盖上端或下端,用右手下压右膝关节。每次要求缓慢下压,每个持续1分钟,反复上述动做,双腿交替进行,每次运动3-5个,每日3~5次。次数逐渐增加,力量及幅度逐渐大加,禁忌快速下压及用力大,以免拉伤软组织。适应症:患肢髋关节间隙狭窄,外展功能严重受限,髋关节骨性关节炎较重,拄双拐不能行走患者。⑤扶物下蹲法:双手前伸,扶住固定物,身体直立,身体与固定物半臂距离,双足分开与肩等宽,或尽量分开双足,慢慢下蹲,蹲下3-5分钟后再站起。每次1-3个,每日5次。适应症:髋关节轻度下蹲功能受限患者。
【摘要】 目的 探讨系统性红斑狼疮相关性胰腺炎的临床特点、诊断、预后及治疗,以提高对此并发症的认识。方法 分析本院有病案资料的3例狼疮相关性胰腺炎,并进行相关文献复习。结果 3例患者均为女性,1例合并多发性肌炎。3例均处于狼疮疾病活动,活动指数均在10分以上。均有腹痛、腹胀、恶心及呕吐。实验室相关检查血清及尿淀粉酶均有升高,腹部CT均显示非坏死性胰腺炎。经积极激素及免疫抑制剂并加用广谱抗生素和生长抑素等治疗,3例患者均有好转,2例病情趋于稳定,1例合并多发性肌炎患者又出现成人呼吸窘迫综合症而死亡。结论 任何SLE患者有腹痛、腹胀等腹部症状时均应高度怀疑胰腺炎。死亡率与狼疮活动和胰腺炎生化标志物有关。在大多数病例中,胰腺炎发病似乎与使用类固醇或免疫抑制剂处理无关,而且经过这些药物治疗可改善预后。早期意识到狼疮并发胰腺炎,并积极针对治疗,可控制胰腺炎的进展。【Abstrct】 Objective To study the clinical characteristics of Lupus-associated pancreatitis, together with the diagnosis, prognosis and treatment. Methods We reported and discussed three cases of Lupus-associated pancreatitis which are the three cases recorded in our hospital, and reviewed the literature. Results 3 patients were women, 1 case with polymyositis. Three cases were in the lupus disease activity, SLE activity index were more than 10 points. Three cases all had abdominal pain, abdominal distention, nausea and vomiting, which laboratory serum and urine amylase were elevated , abdominal CT had shown non-necrotic pancreatitis. By the treatment of the active hormone and immune inhibitors plus somatostatin with broad-spectrum antibiotics, three patients had improved, two cases condition stabilized, and one case which overlapped polymyositis was occurred with adult respiratory distress syndrome and dead. Conclusion Pancreatitis should be suspected in any SLE patient with abdominal pain. Mortality rate is related to both active lupus and some biochemical markers. In most cases, the onset of pancreatitis appears unrelated to previous treatment with steroids or azathioprine. Moreover, treatment with these medications improves prognosis. Early aware of lupus -associated pancreatitis, and active treatment can control the progress of pancreatitis.系统性红斑狼疮(SLE)并发胰腺炎的病例目前报道的较少,在一般人群中胰腺炎发生的常见原因有机械梗阻(最常见的胆总管结石),其次为有毒代谢(酒精摄取,某些药物,高血钙症,或高甘油三酯血症等)[1]。狼疮相关性胰腺炎是指除外上述原因而发生特发性胰腺炎,其病因一半为胰腺血管炎,另一半由激素引起[2、3]。而临床上SLE患者出现轻度血清淀粉酶升高不一定是胰腺炎,因此对于狼疮相关性胰腺炎的诊断和治疗的把握有一定的困难和矛盾,本文回顾性分析我院有病案记录的3例狼疮相关性胰腺炎的病例资料,同时进行了相关的文献复习以期望临床医师对狼疮相关性胰腺炎增进认识,对患者进行早期诊治。一、对象与方法1.对象兰州大学第二医院有病案记录3例狼疮相关性胰腺炎,均为女性,1例20岁,1例23岁,1例36岁,合并多发性肌炎。3例均符合1997年美国风湿病学会SLE诊断分类标准。2、方法①临床表现分析;②实验室、影像学检查;③治疗及转归。二、结果例1:女性,20岁。因“间断性发热2月余,并胸闷,气短5天”收住入院。患者于入院前2月因受凉出现咳嗽、咳痰、乏力,双下肢困痛,头疼、头晕,无恶心,呕吐,体温在39.20 C,给与抗炎、抗病毒等治疗,症状稍有缓解,此后间断发作,并出现胸闷气短。患者无明显脱发、口腔溃疡、关节炎等表现。入院体查:神清,精神较差,全身皮肤粘膜未见皮疹、破溃、出血点,全身浅表淋巴结无肿大。双肺无阳性体征,心界向左下扩大,HR90次/分,腹平软,上腹部轻压痛,无反跳痛及肌紧张,肝脾肋下未及。双下肢无浮肿,四肢肌力正常。实验室检查:ANA (M1:100),anti-Sm(28,29,13.5KD),anti-u1RNP(73,32,17.5KD),anti-rRNP(38,16.5,15KD),ANuA 128u/L,ESR 63mm/h,24小时尿蛋白定量 0.44g,CK 3389U/L(0-195U/L),CK-MB 26U/L(0-25U/L),LDH 1265U/L(0-240U/L),HBDH 1087U/L(0-250U/L),BUN5.81mmol/L,Cr52umol/L,尿RT BLD(++),PRO(+),WBC 9.2*109/L,RBC 3.02*1012/L,HGB 93g/L,PLT 129*109/L ,ALT 99U/L,AST 234U/L,ALB 29.5g/L,GLO 45.2 g/L ,C3 0.17g/L,AMY 200 U/L ,SLEDAI为37分。患者于入院后一周明确诊断为SLE,并出现癫痫发作两次,给予甲强龙500mg×3天冲击治疗,于第二天出现腹胀、恶心呕吐,当时查体:上腹部压痛,有反跳痛、肌紧张,腹部CT:胰腺增大包膜完整,考虑急性水肿性胰腺炎;肝胆脾双肾正常;血淀粉酶1225U/L(正常值0-96U/L),尿淀粉酶11025U/L(正常值0-640U/L);血钙值1.67mmol/L。明确诊断为SLE相关性胰腺炎,禁食水,胃肠减压,大黄承气汤500ml保留灌肠等一般治疗;药物治疗除甲强龙冲击治疗外,给予头孢曲松(罗氏芬)2g,bid;奥硝唑0.5,qd;生长抑素(思他宁)3mg,q12h;乌司他丁20万u,bid;并给与肠外营养(TPN)等综合治疗,一周的治疗症状有所缓解,复查血、尿淀粉酶均正常;停用生长抑素及乌司他丁,激素减量维持治疗,并加用环磷酰胺0.4g,qw,好转出院。例2:女性,23岁,两年前明确诊断为“系统性红斑狼疮”,给予激素,免疫抑制剂治疗,病情平稳,入院前“强的松15mg,qod,硫唑嘌呤 100mg,qd”维持治疗;此次“因腹胀,恶心伴发热、双下肢浮肿半月”收住入院。患者于入院前半月无明显诱因出现发热,体温波动在38-390 C,并出现双下肢浮肿,有脱发、肌痛、关节困痛,无口腔溃疡,尿量正常;食欲不振,腹胀伴有恶心,呕吐。入院体格检查:神清,精神较差,全身皮肤粘膜未见皮疹、破溃、出血点,全身浅表淋巴结无肿大。心肺腹无特殊;双上肢近端肌力3级,下肢近端肌力4级。实验室检查:ANA (H1:320), anti-rRNP(38,16.5,15KD),ANuA 45u/L,ESR 56mm/h,24小时尿蛋白定量1.34g,血常规:WBC 3.4x109/L ,RBC3.39 x1012/ L,Hb110g/L,PLT 218 x109/L,CRP 13.06mg/L ,CPK339u/L,LDH471 u/L,AST 272 u/L,肌酸肌酶同工酶(CK-MB)23u/L,BUN 6.31mmol/L,Cr 494umol/L,UA 162umol/L, AMY 196 U/L ,空腹血糖4.62mmol/L,胆固醇3.43mmol/L,甘油三脂5.08mmol/L,血钙值1.67mmol/L。免疫球蛋白正常,C3 0.24g/L, SLEDAI为13分。入院时予以甲泼尼龙80 mg/d,5天后患者突然出现右上腹疼痛,腹肌紧张,急查血淀粉酶783 u/L,尿淀粉酶8265 u/L,腹部CT:急性水肿性胰腺炎,给予禁食水、胃肠减压,头孢哌酮舒巴坦3.0g,bid;替硝唑0.5,qd;生长抑素(思他宁)3mg,q12h;乌司他丁20万u,bid;甲泼尼龙减为40mg/d。经过一周的治疗后,症状有所缓解,复查血、尿淀粉酶恢复正常。此后激素维持,并加用骁悉0.5g,tid,出院后病情平稳无复发。 例3:女性,36岁,因“反复近端肌无力两年,加重伴浮肿、少尿3月”以“重叠综合征”收住入院,患者于两年前无明显诱因出现四肢肌无力伴全身肌肉疼痛,吞咽困难,来我院就诊,查CK >10000IU/ml,肌电图示:肌源性改变,明确诊断为“多发性肌炎”,给予糖皮质激素,免疫抑制剂(环磷酰胺,骁悉)等治疗,病情有所缓解。3月前出现再次全身肌肉无力疼痛加重,心前区局部疼痛,胸闷、气短,双下肢浮肿,少尿等再次入院。入院查体:中度贫血貌,双上肢可见瘀斑,双肺下第9肋叩诊浊音,呼吸音降低,双下肢轻度浮肿,心率108次/分,律齐,双上肢肌力5级,双下肢肌力2级。实验室检查:ANA (M1:320),SSA(52KD),血常规示:WBC3.2~6.6x10/L, RBC 2.04~2.76x10/L ,Hb 64~81g/L,PLT19~51 x10/L,尿常规示:潜血(+++),蛋白(+++),尿蛋白定量(24h)1.4g, CK 451 u/L,CK-MB 42 u/L , LDH 470 u/L,HBDH 283 u/L,AMY 113 u/L ,ESR 32mm/1h,CRP 9.8mg/L,ALT 104u/L,AST 200 u/L, GGT 308 u/L, ALP 340 u/L ,BUN 8.1~28.64mmol/L,Cr 109~190umol/L,UA700 umol/L,血气分析,心电图正常,SLEDAI为11分。入院时予以甲泼尼龙80 mg/d,环磷酰胺0.4g,qw,半月后出现恶心,腹胀,腹部疼痛,腹泻,每天十余次。急查血淀粉酶367 u/L,尿淀粉酶4356 u/L,血Ca1.26~1.57mmol/L,腹部CT:急性水肿性胰腺炎,给予禁食水、胃肠减压,头孢曲松(罗氏芬)2g,bid;奥硝唑0.5g,qd;生长抑素(思他宁)3mg,q12h;乌司他丁20万u,bid;甲泼尼龙维持治疗。经过5天的治疗后,症状有所缓解,血、尿淀粉酶基本恢复正常。但患者突然出现胸闷气短,尿量减少,尿素氮、肌酐进行性上升,经积极治疗无效临床死亡,死亡原因:重叠综合征(系统性红斑狼疮+多发性肌炎),多脏器功能衰竭(肾功能衰竭、肺功能衰竭)。三、讨论 狼疮相关性胰腺炎的年发病率估计在0.4-1.1‰, Pascual-Ramos等人[4]报道回顾17年的895例狼疮患者,其中35例发生胰腺炎,年发病率为2.3‰,然而,这些患者一半以上由于机械梗阻或是有毒代谢引起的,因此年发病率为1.1‰[5]。本文中回顾5年住院408例SLE患者,有病案记录的狼疮相关性胰腺炎仅有3例。 有22%的SLE患者主诉中有急性胰腺炎的症状,而在一些病例中急性胰腺炎的症状则为单一主诉。另外22%患者在SLE病史内1年内发生胰腺炎,有些报道60%患者在诊断SLE后2年内发生[4],但也有报道在5.5年出现[5]。急性胰腺炎的发作与SLE疾病活动有关。SLEDAI升高与胰腺炎发作密切相关,本文3例患者狼疮活动指数均在10分以上。 有文献报道皮质激素和硫唑嘌呤作为有潜在引起胰腺炎的诱发因素[1、2、6、7、8],但未被证实。在一宗30年的回顾性研究中[9],77例狼疮相关性胰腺炎中,88 %是女性,中位数年龄为27岁。在44 %在诊断红斑性狼疮内一年诊断胰腺炎,84 %患者在狼疮活动性时发生胰腺炎。腹部疼痛是最常见的胰腺炎的相关症状(88 %),其次为恶心或呕吐(67 %)。77例中,在97 %的诊断胰腺炎是基于实验室证据显示增高血清淀粉酶或脂肪酶。死亡率为27%,狼疮活动和生化指标异常与死亡率显著相关。在胰腺炎发作时有51例患者(66%)正在使用激素,10例患者(13%)使用硫唑嘌呤。有些作者认为上述药物有可能诱发急性胰腺炎,尽管未被证实。在这些病例中,仍有82%患者续用激素,50%患者续用硫唑嘌呤。26例患者在胰腺炎发生前未用上述两种药物,在这些病人中有22人开始用激素,3人用硫唑嘌呤。 Pascual-Ramos等人[4]比较在狼疮相关性胰腺炎组与机械梗阻或是有毒代谢引起的胰腺炎组患者,在胰腺炎初期时给与激素,发现两组在发生胰腺炎的频率与激素的使用及剂量无明显关系,而且4例狼疮相关性胰腺炎患者病情有所好转,没有一例患者症状加重。尽管激素与硫唑嘌呤作为急性胰腺炎发作的因素很难界定,但上述资料似乎表明二者与胰腺炎的发生并没有关系。本文中3例患者均为女性,1例为诊断SLE后2年出现狼疮相关性胰腺炎,2例在明确诊断SLE一月内并在治疗治疗期间合并胰腺炎的发生。3例患者在发生胰腺炎时均在使用大剂量激素,1例使用甲强龙500mg冲击治疗,胰腺炎发作时未减量,但似乎未加重病情。有1例患者将甲强龙80mg减为40mg,这3例患者经过综合治疗病情均缓解,似乎发生胰腺炎的频率与激素的使用及剂量无明显关系,与文献结果类似[9]。两例患者出院后均给予激素及免疫抑制剂治疗,随访后无复发。腹痛是胰腺炎最常表现的症状[9],88%的患者出现,仅有23%的患者有后腰背部牵扯痛,2/3患者有恶心呕吐,一半的患者有发热。腹泻不常见(9%)。本文3例患者均有腹痛、腹胀,恶心、呕吐症状,1例出现腹泻,其中2例腹痛程度较轻,以腹胀、恶心、呕吐表现突出。Gabriel S[9、11]报告在所有患者中仅有2例患者根据实验室上升的血清酶或脂肪酶诊断,放射学检查CT、B超在狼疮相关性胰腺炎的敏感性不高,分别为76%和55%。本文3例患者初期血清淀粉酶轻度升高,CT示肿大胰腺,提示水肿性胰腺炎;在治疗过程中有血清、尿淀粉酶显著升高。另外生化异常包括白蛋白减少(78%),肝功能试验异常(65%),血清肌酐值升高(44%),低血钙(23%)。贫血、白细胞减少和血小板减少较为常见约占81%、59%和48%,白细胞升高不多见,仅有15%。而在非狼疮相关性胰腺炎-与机械梗阻或毒物代谢有关胰腺炎白细胞升高较为常见。81%患者蛋白尿[9、10]。本文3例患者均有各种生化指标的异常,3例均有低血钙表现,这些生化指标的异常可能同时反映狼疮疾病活动和急性胰腺炎本身的情况。1例因合并多发性肌炎,急性胰腺炎经治疗好转,但最后出现多脏器功能衰竭而死亡。 本文3例抗体谱中有ANA、anti-dsDNA、anti-Sm、anti-u1RNP,anti-rRNP、ANuA等抗体类似阳性,文献报道[9]98%患者ANA阳性,大部分患者狼疮实验室活动指标:73%anti-DNA抗体阳性,75%有低补体,另外抗磷脂抗体阳性有13例,抗SSA抗体阳性8例,抗Sm抗体阳性7例,抗RNP抗体阳性3例,这与文献报道类似[12、13、14]。文献中[9]有16例患者胰腺组织学标本,10例尸检,6例在外科手术中获得。标本均提示炎症和坏死[15]。而血管损害仅在少数患者。文献中77例患者中44例(57%)出现胰腺炎各种并发症,如呼吸衰竭,感染,肾功能衰竭等,许多并发症都是致命的,死亡率达到27%。有些文献报道SLE相关胰腺炎死亡率为18%[16],而非SLE相关性胰腺炎如机械梗阻或毒物代谢引起的死亡率仅有3%[17],说明SLE相关胰腺炎的死亡率高于非SLE相关性胰腺炎。狼疮相关性胰腺炎的诊断应排除机械梗阻或有毒代谢等病因引起,尽管狼疮相关性胰腺炎并不常见,当SLE患者出现腹痛或腹胀等应高度警惕合并胰腺炎;胰腺炎也许是SLE的最初表现;其病因并不清楚,但可能存在多种机制如:自身免疫性、血管炎、非炎性血管病变或抗磷脂抗体相关的血栓等;急性胰腺炎发生往往与SLE疾病活动有关。在多数病例中,胰腺炎的发作初期似乎与先前使用激素及硫唑嘌呤无关,而且运用这些药物有可能改善预后。狼疮相关性胰腺炎死亡率高于机械梗阻或有毒代谢等引起的胰腺炎,死亡率与SLE疾病活动和异常严重的生化指标有关。本文3例胰腺炎的发作时关注较早,且治疗积极,病情均有好转,但病例较少,在今后的工作中加以积累,提高治疗效果,降低死亡率。因此狼疮相关性胰腺炎早期发现、早期诊断、综合评价病情及积极综合治疗十分重要,这有助于改善预后,降低死亡率。参 考文 献1 Mitchell RM, Byrne MF, Baillie J. 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骨性关节炎(OA)是一种最常见的风湿性疾病,其基本病理改变为多种致病因素引起的进行性关节软骨变性、破坏及丧失,关节软骨及软骨下骨边缘骨赘形成,常伴有继发性滑膜炎,由此引起关节疼痛、僵硬、肿大、畸形及功能障碍,其中关节疼痛为最突出的症状。骨关节炎疼痛为慢性痛[1, 2],常持续3至6个月,初期疼痛昼轻夜重,随着病情的进展,疼痛缓慢进展,呈轻度至中度间歇性疼痛,最后发展成为持续性疼痛,骨关节炎疼痛是一种非保护性疼痛[3],患者夜间可痛醒,受累关节被动活动时可诱发疼痛。在英国的一些横断面研究中[4],发现有10–15%的患者的疼痛呈现持续性和广泛性,但是呈现局限性疼痛则更为常见(占患病人群的25%),疼痛的部位常发生在膝关节或者后背。另有学者发现[5],有X线改变的OA患者其疼痛有时并不比无X线改变的OA患者重,有些甚至有严重的X线改变的患者并没有疼痛症状,X线明确显示有关节破坏的OA患者会诱发疼痛,但是关节破坏的严重程度与疼痛的严重程度并无明显的相关性。尽管OA有许多致病因素,但是其疼痛的确切发病机制仍不明朗,因此没有任何一种机制能够完全解释OA疼痛。现代的观点认为,骨性关节炎的疼痛并不完全是局部的病变造成的,它与神经病学,神经肌肉和心理等因素有关。本文旨在通过对骨关节炎的疼痛机制的阐述,对OA疼痛的治疗进行多方面的探讨。1.关节的神经分布关节附近的肌肉,关节囊,滑膜,肌腱,韧带和软骨下骨虽然有丰富的神经分布,但在关节透明软骨中未发现伤害感受性神经纤维,而该区域恰是OA主要病变部位[6, 7]。伤害感受性神经纤维主要是特异性传导伤害性信息的Aδ和C纤维,以及Aβ纤维[6, 7],而Aβ纤维主要分布在关节周围组织,如滑膜和骨,是产生神经病理痛的重要神经纤维,Aβ纤维对伤害及无伤害性的机械刺激或化学性刺激(炎症介质的释放)均起反应,但其放电频率并不能准确表明刺激是伤害性刺激还是非伤害性刺激,主要原因是关节和肌肉的刺激通过各自的传入纤维汇聚至脊髓同一神经元所导致的。支配关节的传入纤维的感受野常限于关节,而支配膝关节并将痛刺激传导到脊髓的神经纤维,大部分也支配其他的深层组织,比如膝关节周围的肌肉,因此,在关节处具有相应感受野的脊髓内神经元对关节内压力及关节周围的肌肉组织压力均起反应 [8]。支配关节的Aδ和C纤维具有小的感受野,可以被关节的伤害性刺激所激活,这些感受器能够感受关节的机械刺激,也能感受关节的化学刺激(如释放的炎性介质),此外,关节内还有一些其他的神经纤维,不能够被正常的伤害性刺激所激活,这些纤维被称为静止感受器,只有在关节内损伤和炎症已经形成,才能被激活并应答、敏化,从而形成痛敏[5]。2.外周机制骨性关节炎是以关节软骨破坏,伴随有软骨下骨破坏为特征的疾病。在骨性关节炎中,降解酶如金属蛋白酶,能够破坏关节软骨、改变基质的一致性,同时也能够增加软骨细胞的活性,促进骨赘的形成。滑膜的水肿和炎症及关节积液的增多都能增加关节内部及外部结构的压力。组织损伤可以激活伤害性感受系统,产生主观痛感觉,而释放到关节腔内的炎症介质如缓激肽、组胺、前列腺素、乳酸、P物质,降钙素基因相关肽(CGRP)等,能够降低外周伤害性感受器的发放阈值,使其对痛性刺激更易感,而这些介质的释放可以触发正反馈,使更多的炎症介质释放 [9],通过有髓细纤维Aδ纤维或无髓c纤维将伤害性性信息传到脊髓背角,这个过程将影响邻近的神经元活动并将痛信息扩散,从而使关节整个外周区域敏化,产生痛敏。3.炎性机制炎症的主要标志是红、肿、热、痛和功能障碍,而这些炎症特征在OA并不全部体现。OA的疼痛可能归因于软骨产生炎性介质所导致,这就是所谓的沉默炎症。异常的软骨细胞能够激活炎性介质,如白介素-1和许多前列腺素[10],而每一个介质都参与疾病的发展。伤害性刺激可以导致外周和脊髓的前列环素酶(COX)-2显著上调,滑膜释放的前列腺素能够敏化外周伤害性感受器末梢,使外周局部产生痛觉超敏。因此,前列腺素一直是寻求OA治疗方案所关注的因素,特别是近期发现消炎药可能增加心血管风险的危险,目前,前列腺素对软骨的作用知之甚少。前列腺素E2(PGE2)被证实是产生炎症的主要因素,研究发现在软骨上添加PGE2可促进金属蛋白酶的产生,并上调IL-1的一些作用[11],而且,PGE2的增加可以减少蛋白多糖的合成,而COX-2的抑制剂则有助于蛋白多糖的合成[12-15]。 4.中枢机制Aδ纤维传递的冲动通过外周神经到达脊髓背根,然后进入脊髓背角,C纤维通过相同的路径,缓慢的将冲动传递到中枢神经系统。Aδ纤维终止在脊髓背角I和V板层,C纤维终止在Ⅱ型板层。从脊髓背角,信息通过上行痛觉传导通路传递到脑干、下丘脑、丘脑和大脑皮层。来自于脊髓上位中枢(躯体感觉中枢和边缘皮层)的下行抑制系统通过中脑导水管周围灰质投射到脊髓背角,参与调控脊髓背角来控制疼痛。5.外周及中枢敏化随着外周损伤、炎症反应的出现,各种神经递质从受损细胞和炎性细胞中释放,包括巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞。伤害性刺激也可导致伤害感受性传入纤维释放神经递质,如P物质、神经激肽A、降钙素基因相关肽,这些反应产物将导致外周传入纤维痛阈值下降,增加外周传入纤维对刺激反应的幅值和自发活动[9],以及增大刺激可诱发的动作电位的面积,这种现象称为外周敏化[16]。类似外周敏化,在脊髓背角中枢伤害性信息传递也可被敏化。外周伤害性信息的不断的输入将调控脊髓的痛传递神经元,并导致神经元突触的兴奋性增加和发放阈下降。小的伤害性刺激的也能引起很明显的疼痛(痛觉过敏),而非伤害性的正常刺激也能引起疼痛(痛觉超敏),并且感觉疼痛的范围超过了原本组织损伤的范围,这就是中枢敏化[17, 18]。我们的研究证实神经胶质细胞内谷氨酸-谷氨酰胺循环参与大鼠炎性痛诱导的脊髓中枢敏化[19]。中枢敏化包括活化、调控以及修饰。脊髓神经元的修饰导致受体和递质的改变以及结构重组(或是神经元的自然重组),或者对脊髓伤害性感受器的脱抑制。这就形成一种假设,局部抑制性中间神经元的死亡将导致脊髓背角伤害性感受器的脱抑制,该抑制性中间神经元的位置可能被来自背角的Aδ所替代。外周和中枢敏化现象反映了中枢系统的可塑性变化,使神经系统可以应对不断变化的外界信息[20]。上述机制可部分解释疼痛严重的OA患者而其放射线损害改变不重,二者表现不平行的现象。6.脊髓神经元过度兴奋性脊髓神经元的过度兴奋性要么来自于伤害性刺激要么来自于神经病理痛,但是这两种机制不同。伤害性刺激通常被用于诱导炎性痛,表现为痛敏区增大,脊髓部位其临近的神经元被激活,导致痛阈值下降并增加临近神经元对痛刺激的敏感性。中枢敏化是组织损伤、外周敏化以及损伤的神经纤维的异常放电的后果,被敏化的神经元通常具有扩大了的感受野,而且,中枢敏化可以使脊髓节段更多的神经元对伤害性刺激起反应。越来越多的证据支持在慢性骨关节炎的疼痛中,中枢敏化在中枢性疼痛途径中起到主要作用,有学者对62例女性OA膝关节置换患者和22例健康人进行各下肢肌群压痛阈的测定,发现膝关节骨性关节炎患者的阈值明显低于对照组,提示痛觉致敏与中枢敏化是一致的,较低的痛阈值常与疼痛严重度,关节炎致残严重性和生活质量的降低有关[21]。7.兴奋性氨基酸的调节机制谷氨酸是神经系统主要的兴奋性神经递质,亦存在于Aβ、Aδ和C神经纤维中。在重复伤害性刺激下,谷氨酸和神经肽被突触末梢共释放到突触间隙,谷氨酸激活NMDA受体[22],神经肽激活神经肽受体。另外,许多神经调质亦纷纷表达,包括P物质,降钙素基因相关蛋白(CGRP),类罂粟碱,神经营养因子,前列腺素[9],作用于中枢神经系统,它们主要影响脊髓其临近神经元对痛刺激的敏感性,在维持骨关节炎的疼痛方面发挥着关键的作用。8.其他机制Wind Up现象当动作电位到达神经末梢,突触前膜去极化,钙离子通道打开,钙离子进入突触前末梢,触发递质的释放。Wind Up现象是非常特异的,指的是外周神经以C纤维的强度重复刺激,导致脊髓的神经元对刺激的反应越来越强。 Wind Up现象存在的时间很短(数秒到数分钟),在重复伤害性刺激下,“Wind Up”可以加剧疼痛,机制可能不是通过增加神经递质释放,而是通过改变突触后膜来实现的,比如钙离子进入突触后膜激活了NMDA受体。当皮肤在重复的短暂的热脉冲刺激下,“Wind Up”现象也会出现。然而,需要注意的是“Wind Up”现象既不是一个长时程的兴奋过度,也不等同于中枢敏化。交感反应当受到伤害性刺激,交感神经系统释放去甲肾上腺素到外周组织,这将降低外周神经细胞的发放阈值,增加其对刺激的敏感性。上述这些理论都是疼痛的病理学机制,但在骨关节炎中未能诠释清楚,未来的理论将通过对OA疼痛的症状描述及疼痛经历的分析,做出更加准确及详尽的总结。9.治疗骨性关节炎的疼痛是多因素的,目前针对炎症介质如前列环素酶的抑制剂,包括经典以及新型非甾类抗炎止痛药物;针对炎症细胞因子如白介素-1等,IL-1受体拮抗剂的治疗等,但疗效甚微,中枢阿片受体抑制剂治疗的成瘾性,限制了在骨性关节炎的治疗,所以仍有大部分病人仍处在疼痛的折磨中。而在了解其疼痛机制后拓宽针对骨性关节炎疼痛的治疗手段,可能会对骨关节炎的治疗探索出新的思路和方法。随着分子生物技术的进步是显着推动疼痛的治疗,,在药物基因组学和药物遗传学研究进展使我们对疼痛的治疗向个性化发展,治疗药物层出不穷,包括阿片受体的配体,缓激肽拮抗剂,前列腺E-1抑制剂,谷氨酸受体拮抗剂(NMDA受体[22]及AMPA/KA受体拮抗剂),P物质和神经激肽受体拮抗剂[23, 24],去甲肾上腺素转运抑制剂[25],P2X2神经元的受体拮抗剂[26]和作用于一氧化氮的止痛药[27]。一些大麻素类也在用于治疗疼痛[28]。现发现鱼源性河豚毒素有镇痛作用,开始用于阿片成瘾撤离现象。松果壳含有止痛疗效的多肽,包括芋螺毒素,ziconotide(钙通道阻滞药),已得到批准用于疼痛的治疗[29, 30]。各种细胞和基因治疗也正在应用于疼痛的治疗。不同类型的疼痛其用药以及给药的剂型剂量都是不同的,而且不同疾病其疼痛的作用机制及环节也不尽相同,骨关节炎有其特殊的疼痛机理,因此探索其主导的疼痛理论是我们今后长期的路程,需要越来越多研究有关的骨关节炎关节损伤的二级预防和和对疼痛控制。参考文献[1] Millan MJ. 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【摘要】 目的 探讨抗CCP抗体、HLA - DR4 基因与进展性类风湿关节炎(RA) 临床特征的关系。方法 记录73例类风湿关节病例的临床资料和抗CCP抗体等相关实验室检查结果,并采用细胞毒法检测全部病例的HLA-DR4基因携带情况,比较HLA-DR4阳性组与阴性组的临床表现、实验室指标、X 线表现及功能分级。 结果 HLA-DR4阳性27例,基因频率为37% ,阴性46 例。HLA- DR4阳性组关节肿胀指数、疼痛指数较高,晨僵持续时间较长,关节功能分级为Ⅲ~Ⅳ级的比例较高,出现骨质破坏比例也较高;HLA- DR4阳性组的抗CCP抗体,RF和ESR ,CRP值高于阴性组。结论 甘肃地区汉族人RA 患者的HLA - DR4 阳性率与国内其他地区汉族人RA 患者的阳性率较为接近。HLA - DR4和抗CCP抗体阳性组的RA 患者的病情相对较HLA - DR4 阴性组的RA 病例炎症活动严重,且进展较快,应积极联合治疗。【关键词】 关节炎,类风湿,抗CCP,HLA - DR4 抗原,关联性Cui-fang WANG, Hai-li SHEN, Jing WANG, Hua HAN, Xiang-dong YUN, Ya-yi XIA. The relationship between HLA-DR4 gene and anti-CCP antibody in Hans people of Gansu Province with progressive rheumatoid arthritis. The second hospital of Lan Zhou University, Lan Zhou 730030 ,China. Corresponding author: Hai-li SHEN【Abstract】 Objective: To investigate the relationship between the genes of human leukocyte antigens (HLA)-DR4 and anti-ccp antibody with the clinical characteristics in the progressive rheumatoid arthritis (RA). Methods: We recorded clinical data and related laboratory results of 73 cases rheumatoid arthritis, examined HLA-DR4 gene with cytotoxicity assay , and compared clinical manifestations, laboratory results, X-ray manifestations and joint functional classification HLA - DR4 positive group with negative group. A HLA-DR4 positive result of 27 cases, the gene frequency was 37%. There was the higher index of joint swelling and pain, the longer duration of morning stiffness, the higher proportion of bone destruction and joint function Ⅲ ~ Ⅳ grade level in. The value of ESR, CRP and RF, anti-CCP antibody in HLA-DR4 positive group was higher than negative group. Conclusion: The Hans Gansu RA patient with The HLA - DR4 and anti-ccp antibody positive rate of Hans in Gansu Province was more close to other regions in mainland China. Severe inflammatory activity, rapid disease progress, combined treatment should be done in HLA - DR4 positive group. 【Key words】 arthritis, rheumatoid, anti-ccp antibody , HLA - DR4 antigen, relevance中图分类号: R44614 文献标识码: B 近年来类风湿性关节炎(RA)抗体谱对RA的诊断意义较大,尤其抗环胍氨酸(CCP)抗体等对RA的早期诊断及预示一些未定类的炎性关节炎起到了重要的作用;人类白细胞抗原HLA-DR4与(RA)关系密切,它是存在于B淋巴细胞及单核细胞膜上的抗原物质。DR4阳性的RA患者一般为重症病人,病情处于活动期,进展快,易反复发作,致残率极高,应积极治疗;而DR4阴性患者一般病情轻,进展慢,易缓解,二者在发病机理及遗传背景方面有所不同。因此,检测DR4抗原,对RA患者的诊断,分型及预后判断及治疗有重要的临床意义。本文对73例甘肃地区汉族人RA 病例进行分析,探讨HLA - DR4 基因、抗CCP等抗体谱在甘肃籍汉族人RA 患者中的阳性率以及该基因与活动性类风湿关节炎的关系。 1 资料与方法1.1 研究对象 类风关患者共73例, RA 诊断均符合1987 年美国风湿病协会(ARA ) 的诊断标准及活动性类风关的标准。患者年龄19~75 岁, 平均年龄(43.66 ±15.37) 岁;病程8 周~35 年, 平均病程(10.71 ±9.23) 年。其中男性22例, 女性51例。所有研究对象均为汉族人。1.2 HLA-DR4检测:用细胞毒法测定。(1)淋巴细胞悬液的制备:抽取外周静脉血2ml用肝素或EDTA抗凝。(2)加样进行反应:取出HLA-DR4反应板及补体复温几分钟,将淋巴细胞悬液1ul,加于6个反应孔液珠上加补体5ul。加样后,将反应板置室温(25。C左右)孵育30分钟,然后加染色液2-5ul于各孔中,反应2-3分钟,再加固定液5ul。(3)结果观察:用倒置或普通显微镜观察结果,低倍视野观察各反应孔中细胞。阴性细胞:活细胞,呈圆球形,发亮,体积小,折光性好,立体感强。阳性细胞:死亡细胞,体积胀大,模糊,发暗,无折光性,无立体感。阴性对照应全为死细胞。死细胞超过20%的检测孔即为阳性孔,四个检测孔中,有两个以上阳性者,即可报告HLA-DR4阳性。10-20%死细胞数为弱阳性。由兰州大学骨科研究所完成。1.3 临床观察指标 包括关节的肿胀指数,晨僵持续时间,关节功能分级( 根据Steinbrocker 的关节功能分级标准) 及X 线分期,红细胞沉降率(ESR) ,C 反应蛋白(CRP) ,类风湿因子(RF) ,抗环瓜氨酸多肽抗体(CCP) 及抗核抗体(ANA) 。1.4 统计学方法 应用SPSS16.0统计软件,卡方检验进行率的比较, 两组间差异分析采用t 检验。 2 结果2.1 一般资料 73 例患者中,HLA - DR4 阳性27 例(37 %) ,HLA - DR4 阴性46 例(63 %) 。病程DR4阳性患者为13.04±10.71年,DR4阴性患者为9.35±8.06年;男性22例,其中DR4阳性8例,女性51例,其中DR4阳性19例;结果显示两组在性别、年龄、病程上差异无显著性(P>0.05)。2.2 HLA - DR4 与关节病变的关系 X 线分期为Ⅲ~Ⅳ期的比例以及关节功能分级Ⅲ~ Ⅳ级的比例均为HLA- DR4 阳性组高于阴性组;其他指标,包括肿胀指数,疼痛指数和晨僵持续时间等指标也是HLA - DR4 阳性组高于阴性组,见表2。表2 HLA - DR4 阳性及阴性患者临床资料比较项目 X线分期(%) 功能分级(%) 肿胀指数压痛指数晨僵(h) Ⅰ~Ⅱ Ⅲ~Ⅳ Ⅰ~Ⅱ Ⅲ~ⅣDR4阳性 11/45 16/28 12/42 15/31 11.04±7.67 12.30±8.212.63±1.59 (n =27)DR4 阴性 34/45 12/28 30/42 16/31 7.09±5.41 8.61±5.77 1.53±1.05(n = 46) 注:上述各组数据经t /X2值计算,P 值均<0.05。2.3 HLA-DR4与实验室指标的关系 HLA-DR4阳性组的ESR ,CRP 和RF值,抗CCP均高于阴性组,ANA抗体阳性率在两组中无区别,见表3 。表3 HLA - DR4 与类风湿关节炎实验室指标的关系 实验指标 ESR(mm/h) CRP(mg/L) RF(U/ ml) Anti-CCP ANA阳性DR4阳性 51.63±32.36 96.67±73.46 68.22±41.41 50.11±42.51 15/56(n = 27) DR4阴性 34.96±22.58▲ 45.63±38.93▲ 46.85±15.37▲ 26.20±20.22▲ 26/57△(n = 46) *注:上述各组数据经t /X2值计算,▲P 值<0.05,△P 值>0.05。3.讨论国内外风湿界一般认为RA 的发病与HLA-DR4 相关,但HLA-DR4 基因的作用机制尚未明确。有学者认为RA 发病是由于存在一些与HLA-DR4 基因处于连锁不平衡的免疫反应基因[1]。近来研究证明, HLA-DR4 分子向CD4 + T 细胞提呈抗原可能是RA 关节炎症启动的主要环节【3】。T细胞的免疫识别需要T细胞受体-MHC-递呈抗原三分子复合物的形成。疾病相关的HLA-DR分子选择性地结合一个特异的外源性或内源性抗原。这些MHC和抗原的复合物被表达选择性T细胞受体的特异性CD4+T细胞识别,启动并维持着滑膜的炎症。国外学者推测HLA-DR4 等位基因的纯合子与严重RA 相关【4】 ,2个等位基因决定RA病情严重程度上的协同作用,称为"基因剂量效应"。携带2个RA发病相关基因患者者高。RA的发病和严重程度并非某一单倍型决定的。病情轻,关节外病变少的RA患者一般表达一个DR4单倍型,另一单倍型则为非RA相关DRB1等位基因,而DR4纯合子,尤其是DRB1*0401纯合子者,几乎都并发关节外病变及血管炎[2, 3],说明第二个单倍型决定了患者的临床表现和疾病的严重性。本文通过对73例RA患者分析,HLA-DR4阳性率在本实验中为37% , 低于国内及国外学者报告,约为51及61%[4-8],可能与样本量较少有关 。Gorman 等[9]汇总分析(Mate - Analysis) 了24 篇相关研究共3240 例病例资料,结果显示HLA -DR4 基因与关节骨质破坏的发生明显相关( OR =210 ,95%CI 118~212) ,但不同的研究之间存在明显的异质性(heterogeneity , P = 01002) ,说明不同研究所得到的结果差异较大。Cranney等报道HLA-DR4阳性的RA患者关节的慢性炎症及关节破坏的程度较为严重[10]。Mattey等对315例RA患者双手和腕关节X线影像学变化和HLA-DRβ1等位基因的关联性进行研究,发现HLA-DR4阳性者Larsen积分比阴性者显著增高,关节毁损者较多[11]。国内学者杨晓凌等[12, 13]研究发现携带HLA-DR4基因的RA患者晨僵时间较长,关节肿胀数、关节疼痛数显著增多,关节功能为Ⅲ或Ⅳ级和关节X线分期为Ⅲ或Ⅳ组者显著多于HLA-DR4阴性组,表明HLA-DR4基因与RA患者的关节病变有一定的关系。本文通过对RA患者的临床观察, 发现HLA-DR4 阳性组在RA 关节功能、关节肿痛指数、压痛指数、晨僵时间、关节功能分级等临床表现的严重程度高于阴性组;疾病活动指标ESR、CRP、RF均高于阴性组;HLA-DR4 阳性组的抗CCP抗体值为50.11±42.51RU/ML,明显高于HLA-DR4 阳性组,差异有统计学意义(P 值<0.05)。目前发现抗CCP抗体常在临床症状出现之前并预示着RA的发展[12],有学者报告二代抗CCP抗体结合HLA-DR4预测RA准确性高(OR=66.8)高于抗CCP(OR=25.1)或HLA-DR4(OR=11.9)单独预测值[13]。X线分期为Ⅲ~ Ⅳ期的比例高于阴性组(59 %和26 %)。X 线改变是了解有否骨质破坏和临床评估病情的较客观和较重要的指标,X 线分期Ⅲ~ Ⅳ期说明已出现骨质破坏和关节间隙狭窄、关节畸形。因此,我们的结果提示HLA - DR4 阳性组RA 患者的病情进展较快,骨质破坏出现较早,这与上述文献报道的结果一致。提示HLA-DR4 阳性组患者关节破坏较为严重,说明HLA-DR4阳性患者关节病变进展较快,这进一步表明HLA-DR4 除了与RA 发病有关外, 与RA 活动度及进展性也有密切相关。吴轰等[14]发现HLA-DR4阳性的患者在较短的时间内常规使用甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、环氧化酶-2抑制剂的联合治疗方案疗效较差,提示对HLA-DR4阳性RA患者进行早期干预,采用较为积极的治疗方案如采用生物制剂等治疗,有可能延缓病情的进展。因此,针对HLA-DR4阳性RA患者的炎症活动严重,且进展较快,应早期积极联合治疗。而HLA-DR4特异性结构在诱导胍氨酸蛋白的免疫作用的机制还需要我们进一步揭示。参 考 文 献[1] Guthrie KA, Tishkevich NR, Nelson JL. 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类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种以关节慢性炎症为主要表现的全身性疾病 ,其发病机制尚未完全明确 ,因而临床上还缺乏特异性治疗措施。RA新的治疗策略是在疾病早期即采取有效的药物控制疾病活动,抑制免疫反应,减少功能损害,防止骨和软骨的不可逆改变,取代了以往渐进式的金字塔治疗模式。现在治疗RA的药物有非甾类抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素、缓解病情的慢作用药(DMARDs)、以及生物制剂等。现对 RA的治疗现状复习了相关文献 ,综述如下。一、非甾体抗炎药(NSAIDs):NSAIDs通过抑制环氧化酶以减少花生四烯酸代谢为前列腺素,达到控制关节肿痛的目,起到抗炎和止痛作用,是治疗 RA 不可缺少的非特异性的对症治疗药物。NSAIDs适用于疑有RA或病情轻的病例,部分患者仅用NSAIDs即可充分控制症状。NSAID 目前有百余种 ,可分为: ①特异性环氧化酶-1(COX-1)抑制剂 ,如阿司匹林、吲哚美辛、对乙酰氨基酚等; ②倾向性COX-2 抑制剂 ,如美洛昔康、醋氯芬酸、尼美舒利、奈丁美酮; ③特异性 COX-2 抑制剂 ,如塞来昔布、罗非昔布;戊地昔布(valdecoxib)、帕拉昔布(parecoxib )、依他昔布(etoricoxib)等。疗效与非特异性 COX-2 抑制剂相似 ,但大大减少了胃肠道的副反应和溃疡的发生率。NSAID 的主要不良反应: ①胃肠道症状 ,如恶心、消化不良、腹痛 ,服 NSAIDS 2~3 个月后胃肠溃疡的发生率增加 2~3 倍;②肾脏损害;③骨髓抑制 ,精神障碍等。2、糖皮质激素:糖皮质激素虽然有许多潜在的副作用,但在疾病早期短期使用糖皮质激素,可快速控制疾病的活动,常被称为“激素的桥作用”。有资料显示小剂量泼尼松≤10 mg/d,可以减少RA关节损害的发生[8]。除了全身用药,糖皮质激素还可以关节腔内注射,特别适用于那些单个关节肿胀的患者。3、慢作用抗风湿药(DMARDs):此类药物能控制 RA 病情进展 ,对早期 症状出现 < 3 个月 及明确诊断为 RA 的患者应尽早采用此类药物。DMARDs治疗一般不少于6个月,早期使用DMARDs使用效果好。常用的DMARDs药物及其常用剂量如下:甲氨蝶呤(MTX)12.5~25 mg/w,口服、静推或肌注;柳氮磺吡啶(SASP)2~3 g/d,分2~3次服;来氟米特(LEF)10~30mg/d,口服;羟氯喹(HAQ)200~400 mg/d口服;环孢素(Cs)2.5~5 mg/kg/d,分次服;硫唑嘌呤(AZA)2~3 mg/kg/d,口服;苹果酸金钠50 mg/w起量,逐渐加量至50 mg 4次/周,或口服制剂(瑞得)3 mg,2~3次/d;青霉胺500~1 000mg/d,口服;米诺四环素200 mg/d分两次口服。其中,抑制叶酸合成的MTX最常用于中重度RA患者的早期治疗。每周一次的MTX,ACR20可达50~60%。MTX可延缓关节损害[4]。MTX主要的副作用是肝纤维化、肝硬化及肺间质纤维化。定期检查肝功能,根据肝功能结果调整MTX用量。来氟米特半衰期长,一旦发生毒性反应,采用消胆胺可加速其从体内的排出。其他DMARDs如柳氮磺吡啶、注射金和羟氯喹没有MTX的作用久。这些药物可在临床某些情况或与其他药物联合时使用。例如,柳氮磺吡啶常用于控制轻中度疾病的活动,与MTX一样可缓解症状、减慢关节损害。环孢素、硫唑嘌呤、注射金和青霉胺都已证实有效,但因毒性反应和风险/效益比,限制了其应用。羟氯喹和米诺四环素主要用于轻型患者的治疗。4、生物制剂:4.1肿瘤坏死因子α( TNFα)阻断剂:RA 的基本病理改变是慢性滑膜炎。TNF 是其中一个主要炎症介质 ,存在于 RA 滑膜的多种细胞内尤其是血管和软骨的连接处 ,不仅参与滑膜炎症反应同时也诱发关节结构的破坏。4.1.1 重组可溶性 TNF 受体融合蛋白 (Etanercept)Etanercept是利用基因重组技术在中国仓鼠卵巢细胞中表达生产,由 934 个氨基酸组成,相对分子质量为 150000。其机制为竞争性和血TNFa 结合,阻断TNFa 和细胞表面 TNF 受体结合,降低 TNFa 活性。临床应用剂量为 25mg ,皮下注射,每周 2 次。实验显示 ,RA 患者经本药 1 月治疗后其肿胀和压痛的关节数目减少 20 % (20 %ACR )的有效率达 59 %,治疗 3 个月后达 75 %。除有注射部位轻度不良反应外 ,无其他不适。在另一临床实验本药与氨甲喋呤合用 6 个月后 20 %ACR 有效率为 71 %,而单用氨甲喋呤(氨甲喋呤 +对照药)为 27 %。可见 Etanercept 疗效好 ,不良反应少。对氨甲喋呤单独治疗效[22]果不佳者 ,用 Etanercept 也可得到满意疗效 。4.1.2 TNF 单克隆抗体 RemicadeTNFa单克隆抗体是人/鼠嵌合的 IgG抗体。商品名 Infliximab ,治疗剂量为3~10mg/ kg ,每 2~4 周静脉输入 1 次。Remicade于1999 年 11 月在美国 FDA 批准与氨甲喋呤联合用于治疗那些氨甲喋呤治疗不彻底的类风湿性关节炎患者。2001 年 1 月美国 FDA 又批准 Infliximab 与氨甲喋呤联合用于抑制类风湿性关节炎患者关节损坏的发展。Remicade 对 TNF α高度亲和性 ,可重构原炎症细胞素和抗炎症细胞素之间的平衡。Remicade 的疗效 ,已在对类风湿性关节炎病人的多项研究中得到证实。其常见不良反应为头痛、腹泻、皮疹、咽炎、咳嗽等。4.1.3 可溶性 IL-1 受体( SIL-1R )和 IL-1 受体拮抗剂 (IL-1ra) 应用人重组 SIL21R 与免疫球蛋白的融合蛋白进行关节内注射 ,可竞争抑制 IL21 的活性 ,临床证明能有效地缓解症状。IL21ra 能与 IL21 竞争其受体 ,应用 IL21ra 治疗 RA 的临床观察中发现 ,用药 7 天后(1 次/ d,连续 28 天皮下注射),患者的压痛关节数明显减少 ,血清学异常也有改善 ,且疗效有的可持续 3 周以上[5] 。不良反应为注射局部皮肤轻微变红痒感。4.1.4 抗 IL-6 抗体及抗 IL-6 受体抗体 用鼠抗人 IL-6 中和抗体治疗活动期的重症 RA 患者 ,关节疼痛、晨僵、压痛关节数均明显改善 ,缓解期可持续数月。抗 IL-6 受体抗体用于治疗慢作用抗风湿药 DMARD 耐药的难治性 RA 患者 ,每次 50 mg,每周 2 次静脉注射 ,可使CRP 、ESR 下降 ,关节肿痛、晨僵、压痛关节数改善 。 4.2 T淋巴细胞与RA有密切的联系,因为它们代表滑膜浸润细胞中主要的细胞亚群。实验证明T细胞尤其是CD4+T细胞参与RA激发和延续。融合蛋白CTLA4Ig是活化的T细胞表达的表面分子CT-LA4的细胞外部分和IgG的Fc片段结合而成的。分子量小,可以扩散,具有比CD28更强的对B7分子的亲和性,可以阻断CD28和CTLA4与其配体B7之间结合,阻断CD28共刺激信号传递,使T细胞增值和分化成细胞毒T细胞淋巴因子的作用受抑制,诱导对特异抗原无反应状态,体内体外均有免疫抑制作用。CTLA4Ig是阻断B7-CD28共刺激信号传导最有效的制剂[15]。因此CTLA4Ig是治疗RA有前途的药物。4.3 作用于B淋巴细胞的药物:B细胞参与RA患者RF、抗CCP抗体等自身抗体产生,并在RA中发挥重要作用。 CD20作为B淋巴细胞表面膜蛋白,与B淋巴细胞Ca2+的跨膜传导密切相关,CD20对B淋巴细胞的增殖和分化具有调节作用。作为CD20抗体,能有效抑制B细胞。国外目前已获得批准用于临床治疗的抗CD20抗体有Rituximab(利妥昔单抗)、Zevalin和Bexxar 3种,其中利妥昔单抗是以CD20为靶点的人源化嵌合型抗CD20单克隆抗体,CD20+B细胞是其作用靶细胞,利妥昔单抗最早于2006年被美国FDA批准用于难治性RA的治疗,有良好的疗效和安全性。治疗显效者CRP、RF水平下降,影像学显示滑膜炎及侵蚀性破坏减轻[6]。抗CD20单克隆抗体治疗RA有效,也提示B淋巴细胞在RA滑膜炎的起重要作用。4.4 其他 T 细胞受体疫苗、人类白细胞抗原 HLA - DRβ1疫苗、HLA-DR4 多肽、CD28 单抗、C Ⅱ胶原多肽等尚处于不同的研究阶段 ,有望成为 RA的有效的生物治疗药物。综上所述 ,RA的治疗目前多主张早期、规律、综合治疗 , 尽早选用 DMARDS(3 个月内),应一种以上的 DMARDs尽早选用 DMARDs 与非甾体抗炎药联合应用 ,即所谓的“倒金字塔”方案。非甾体抗炎药仅早期在 DMARDs尚未起效时减轻症状 ,但不能控制病情进展和骨破坏。羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、氨甲蝶呤三药联合是国际标准疗法 ,无效或效果不佳可适当加用或换用来氟米特、生物制剂(单用或联合) 。有系统症状时可加用激素 ,难治性、持久的 RA可选用其他免疫抑制剂如环磷酰胺等。生物制剂治疗 RA 有起效迅速 ,可与其它二线药物联用 ,有不产生全身性免疫抑制和不良反应较少的特点 ,将是治疗 RA 的一种趋势。多个 DMARDs 治疗失败或有症状性和(或) 结构性关节破坏时应考虑手术治疗。造血干细胞移植、基因治疗均属试验性研究阶段 ,也未列入常规治疗之中 ,将来可能会给 RA 治疗带来新的前景。相信在今后的时间里 ,医务工作者们能发展现有治疗手段 ,或者另辟奚径 ,开发出能彻底治愈 RA的方法 ,最终攻克这一世界性难题。
骨性关节炎(OA)指由多种因素引起关节软骨纤维化、皲裂、溃疡、脱失而导致的关节疾病。病因尚不明确,其发生与年龄、肥胖、炎症、创伤及遗传因素等有关。病理特点为关节软骨变性破坏、软骨下骨硬化或囊性变、关节边缘骨质增生、滑膜增生、关节囊挛缩、韧带松弛或挛缩、肌肉萎缩无力等。OA好发于50岁的中老年患者,患病率随年龄而增加,女性多于男性。OA可分为原发性和继发性两类。原发性OA多发生于中老年,无明确的全身或局部诱因,与遗传和体质因素有一定的关系。继发性OA可发生于青壮年,可继发于创伤、炎症、关节不稳定、慢性反复的积累性劳损或先天性疾病等。【临床表现及体征】OA可出现关节疼痛及压痛,晚期可出现持续性疼痛或夜间痛。并伴有关节僵硬:常为几分数至十几分钟,很少超过30 min。关节肿大,手部可出现Heberden结节和Bouchard结节。由于关节软骨破坏、关节面不平,关节活动时出现骨摩擦音(感),多见于膝关节。X线检查:非对称性关节间隙变窄,软骨下骨硬化和(或)囊性变,关节边缘增生和骨赘形成或伴有不同程度的关节积液,部分关节内可见游离体或关节变形。 【诊断要点】 根据患者出现关节症状、骨摩擦感等体征、X线表现为骨赘形成及实验室检查一般不难诊断OA。还需与类风湿性关节炎,银屑病性关节炎,强直性脊柱炎等鉴别。【治疗要点】 OA的治疗目的是减轻或消除疼痛,矫正畸形,改善或恢复关节功能,改善生活质量。治疗原则是非药物与药物治疗相结合,必要时手术治疗,治疗应个体化。结合病人自身情况,如年龄、性别、体重、自身危险因素、病变部位及程度等选择合适的治疗方案。 (一)非药物治疗:包括患者教育:自我行为疗法(减少不合理的运动,适量活动,避免不良姿势,避免长时间跑、跳、蹲,减少或避免爬楼梯),减肥,有氧锻炼,关节功能训练,肌力训练等。可采用手杖、拐杖、助行器等行动支持减少受累关节负重。部分患者可进行理疗包括热疗、水疗、超声波、针灸、按摩、牵引、经皮神经电刺激(TENS)等。(二)药物治疗:如非药物治疗无效,可根据关节疼痛情况选择药物治疗。1.局部药物治疗:可使用非甾体抗炎药(NSAIDs)的乳胶剂、膏剂、贴剂和非NSAIDs擦剂(辣椒碱等)对于中重度疼痛可联合使用局部药物与口服NSAIDs。 2.全身镇痛药物:OA患者一般选用对乙酰氨基酚,效果不佳的OA患者,可根据具体情况使用非甾类抗炎止痛药。NSAIDs治疗无效或不耐受的OA患者,可使用曲马多、阿片类镇痛剂,或对乙酰氨基酚与阿片类的复方制剂。 3.关节腔注射:①透明质酸钠。②糖皮质激素,对持续疼痛、炎症明显者,可行关节腔内注射糖皮质激素,一般每年最多不超过3~4次。 4.改善病情类药物及软骨保护剂:包括双醋瑞因、氨基葡萄糖、鳄梨大豆未皂化物(avocado soybean unsaponifiables,ASU)、多西环素等。 (三)外科治疗 主要有:(1) 游离体摘除术,(2) 关节清理术,(3) 截骨术,(4) 关节融合术,(5) 关节成形术(人工关节置换术)等。外科治疗的途径主要通过关节镜(窥镜)和开放手术。
强直性脊柱炎患病有一定的家族聚集性,即该病有一定的遗传倾向,那么会不会遗传给子女?治疗用药后会不会对生育有影响?如此等等,常是病人及家属所关注的问题。 强直性脊柱炎是多种病因所致的疾病,遗传只是其中的一个病因,并不是影响本病的唯一因素。也就是说如果一个强直性脊柱炎病人,他的孩子患本病的可能性只有20%~30%。一些强直性脊柱炎病人,即使HLA—B27抗原阳性者,其子女也并不都是阳性,即使其子女是阳性也不一定患病,因为正常人中约有5%HLA—B27抗原可为阳性。因此不必太担心遗传,应该正常生育,以后对孩子可以在风湿病专科医生做长期随访,早期防治,完全不许过度担心。 药物方面,治疗强直性脊柱炎药物中的柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、雷公藤对性腺有一定影响,但均是可逆的。还有报道,甲氨蝶呤有致胎儿畸形的副作用,但多是用量较大后出现,而在治疗强直性脊柱炎时,全疗程的总量最多也不超过1000毫克。但从优生优育出发,在准备生育时应提前半年或更长时间停药,一般不影响生育质量。非甾体抗炎镇痛药如服用量过大、时间过久,因其可抑制前列腺素合成,故对性功能有时有些不良影响,但是可逆的,调整或停药后可恢复正常。因此在医生的正确指导下,药物对生育的影响完全能够避免的。 因此,患病后不能每天只是思考疾病会不会发展,会不会致畸形,以后怎么办,这种情绪十分不利于疾病的康复,应该正确地安排生活、学习、治疗、锻炼的时间,并以良好的情绪对待疾病。再者,抑郁的心情也可导致全身各器官循环减慢,抵抗力下降,容易引起其他疾病。通过排解心理障碍,对自身疾病的正确评价,病人的态度由消极变为积极,病人的情绪由悲观变为乐观,配合治疗上由被动变为主动,使强直性脊柱炎病人有一个健康的心态,配合外部治疗使病理上的躯体也走向健康。
HLA-B27在脊柱关节病的发病中发挥作用,这一点已广泛认同,但必须注意只有少数HLA-B27阳性者患病。目前,强直性脊柱炎的诊断主要依靠临床表现及骶髂关节X线片资料,HLA-B27既不能用于强直性脊柱炎的确诊,也不能预见患者预后,即HLA-B27阳性者,不一定必然发生强直性脊柱炎;而HLA-B27阴性者,也不一定不会发生强直性脊柱炎。(1)如果症状和体征提示患者强直性脊柱炎的可能性超过50%,那么HLA-B27阳性会显著增加正确诊断的机会。(2)患炎性关节病变的儿童,HLA-B27阳性可提示可能会发生强直性脊柱炎。(3)如果强直性脊柱炎患者的子女HLA-B27阳性,尤其是男性,提示其发生强直性脊柱炎的可能性较大。(4)有腰背痛的患者,HLA-B27阴性不利于诊断强直性脊柱炎,在不伴有银屑病和炎症性肠病时,HLA-B27阴性几乎可作为排除强直性脊柱炎的条件之一。(5)HLA-B27阳性的银屑病或炎症性肠病患者有可能并发强直性脊柱炎。(6)与HLA-B27阴性的强直性脊柱炎相比,HLA-B27阳性者发病相对较早、临床症状较重、全身症状及外周关节炎(如髋关节等)的发生率较高,免疫学指标改变 (ESR、CRP和γ-球蛋白增高)较多,家族聚集现象、竹节样脊柱和眼炎的发生率也较高, 即HLA-B27阳性的患者的病情较重,预后欠佳。而HLA-B27阴性患者则多伴银屑病、溃疡性结肠炎或克罗恩病。 (7)HLA-B27在强直性脊柱炎的预防与治疗中尚无具体应用,或许有用于预防的可能性,如能在羊水细胞HLA分型确定胎儿携带致病基因时,可作治疗性流产,还可用细胞毒性HLA抗体杀灭携带致病基因的精子,防止致病基因的传递。总之,HLA-B27为诊断强直性脊柱炎的参考指标,并非诊断依据。若已经X线等影像学证实诊断为强直性脊柱炎的患者,可不再行HLA-B27检查。